背景

• 系统性红斑狼疮（SLE）患病率为72/100,000人，近半数SLE患者发生狼疮性肾炎（LN），10年死亡率高达30%，10-22%的LN患者会发展为终末期肾病（ESKD）
• 美国风湿病学会（ACR）上一版LN指南于2012年发布，自那以后，贝利木单抗和伏氯孢素获FDA批准用于LN治疗，系统性糖皮质激素的相对有效性和毒性的证据也有所发展
• 系统性红斑狼疮（SLE）是一种多系统自身免疫性疾病，狼疮性肾炎（LN）是SLE常见且严重的并发症，死亡率高，部分患者会发展为终末期肾病（ESKD）。
• 2012年美国风湿病学会（ACR）发布LN临床实践指南，近年来治疗药物和理念有所变化，故更新指南。

指南目标与适用范围

• 为LN的筛查、治疗和管理提供循证和专家指导
• 目标：为LN的筛查、治疗和管理提供循证和专家指导。
• 适用范围：适用于所有LN患者，不论年龄、种族、民族等个体变量，是ACR SLE指南项目的第一部分。
• 为医患讨论后治疗决策提供依据
• 鼓励风湿科和肾科医生密切合作

筛查

• 对无已知肾脏疾病的SLE患者，强烈建议至少每6-12个月或出现肾外发作时筛查蛋白尿；新发或近期活动的SLE每6个月监测LN，长期轻度非活动SLE每年检测即可
• 对无已知肾脏疾病的SLE患者，强烈推荐至少每6-12个月筛查蛋白尿，或在出现肾外发作时筛查。

肾脏活检

• GPS：当怀疑LN时（除非有禁忌证或不可行），应对SLE患者进行经皮肾活检，以确认诊断、排除类似疾病并影响治疗决策
• 对SLE患者，若蛋白尿>0.5 g/g和/或肾功能受损且无法用其他原因解释，有条件推荐进行经皮肾活检
• 对已治疗且缓解的LN患者，若出现疑似LN发作（蛋白尿增加、血尿和/或肾功能恶化），或经过≥6个月适当治疗后仍有持续性或进行性蛋白尿、血尿和/或肾功能下降，有条件推荐重复经皮肾活检
• 当怀疑LN时（除非禁忌或不可行），应及时进行经皮肾活检。
• 对SLE患者，若蛋白尿>0.5 g/g和/或肾功能受损且无法用其他原因解释，有条件地推荐进行经皮肾活检。
• 对已治疗处于缓解期但疑似LN复发的患者，或接受至少6个月适当治疗后蛋白尿、血尿和/或肾功能持续或恶化的患者，有条件地推荐重复经皮肾活检。
• 肾活检
  • 作用：确诊、排除类似疾病、影响治疗决策
  • 病理分类：国际肾脏病学会和肾脏病理学会分类
  • 出血风险：总体低（~1-2%），SLE特定亚组高（达3%）
  • 患者担忧：有创性，医生应讨论利弊
  • 替代方案：无活检时，依临床表现治疗
• 建议：SLE患者蛋白尿>0.5 g/g和/或肾功能受损，条件性推荐经皮肾活检；既往缓解后疑似复发或治疗6个月以上仍有蛋白尿等异常，条件性推荐重复活检

治疗

治疗原则/总体原则/一般原则

• 目标是保护肾功能、降低慢性肾病相关发病率和死亡率、减少药物相关毒性
• 尽可能为LN患者提供风湿科和肾科的协作治疗
• 临床医生与患者共同决策，尊重患者价值观和偏好
• 考虑医疗差距对LN患者结局的影响，公平实施治疗建议
• 纳入儿科和老年患者的良好实践声明
• 疑似LN应及时用糖皮质激素控制急性炎症
• 根据肾小球滤过率（GFR）调整药物剂量
• 有血栓形成高危因素的LN患者考虑抗凝治疗
• 治疗目标：保护肾功能，降低慢性肾病相关发病率和死亡率，减少药物相关毒性。
• 治疗理念：强调联合、持续治疗，而非分阶段的诱导和维持治疗。
• 共同决策：临床医生与患者共同决策，尊重患者价值观和偏好。
• 疑似LN，迅速肾活检并依组织学治疗，等待时用糖皮质激素抑制炎症
• 调整药物剂量：依肾小球滤过率调整药物剂量
• 抗凝治疗：LN伴血栓高危因素，讨论抗凝治疗

活动期LN（III/IV或V类）治疗/活动期LN治疗

• GPS：怀疑LN时应立即给予糖皮质激素治疗，以在等待肾活检和组织病理学结果时抑制急性炎症
• GPS：在治疗开始时及定期调整肾功能下降患者的LN药物剂量
• GPS：与肾科讨论对有显著血栓形成危险因素（如严重蛋白尿伴低血清白蛋白）的LN患者进行全身抗凝的辅助治疗
• 若未接受羟氯喹（HCQ）治疗，强烈建议开始并持续使用HCQ治疗和预防狼疮临床表现（除非有禁忌证）
• 任何蛋白尿水平升高（包括<0.5 g/g），有条件推荐加用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAAS-I）治疗
• 有条件推荐静脉注射脉冲糖皮质激素，随后口服泼尼松（≤0.5 mg/kg/d，最大剂量40 mg/d），并在6个月内逐渐减至目标剂量≤5 mg/d
• 用任何（三联或双联）免疫抑制疗法治疗后达到并维持完全缓解的患者，有条件推荐总治疗持续时间至少3-5年
• 未用羟氯喹（HCQ）者推荐使用
• 蛋白尿升高者推荐加用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAAS-I）
• 新发病或复发者推荐静脉脉冲糖皮质激素后口服
• 完全肾反应者免疫抑制治疗至少3-5年
• 一般措施
  • 若未使用羟氯喹（HCQ），强烈推荐启动并持续使用HCQ管理和预防狼疮临床表现，除非有禁忌证。
  • 任何程度的蛋白尿升高，有条件地推荐加用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAAS-I）。
  • 有条件地推荐脉冲静脉注射糖皮质激素，随后口服泼尼松（≤0.5 mg/kg/d，最大40 mg/d），并在6个月内逐渐减至≤5 mg/d。
  • 接受任何免疫抑制治疗后达到并维持完全缓解的患者，有条件地推荐总治疗持续时间至少3-5年。

不同病理类型LN治疗/不同类型LN的治疗

III/IV类或伴V类LN/Ⅲ/Ⅳ或Ⅴ型LN/Ⅲ/Ⅳ（±Ⅴ）型LN

• 有条件推荐三联免疫抑制方案：静脉注射脉冲糖皮质激素（250-1000 mg甲基泼尼松龙，每日1-3天），随后口服糖皮质激素（≤0.5 mg/kg/d，最大剂量40 mg/d）逐渐减量，加：a. 霉酚酸类似物（MPAA）加贝利木单抗；b. MPAA加钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）；c. 欧洲狼疮性肾炎试验（ELNT）低剂量环磷酰胺（CYC）加贝利木单抗（CYC疗程结束后用MPAA替代）
• 有条件推荐基于MPAA的方案优于基于CYC的方案
• 蛋白尿≥3 g/g的患者，有条件推荐含静脉注射脉冲糖皮质激素（250-1000 mg甲基泼尼松龙，每日1-3天），随后口服糖皮质激素（≤0.5 mg/kg/d，最大剂量40 mg/d）逐渐减量，加MPAA加CNI的三联免疫抑制方案，优于含贝利木单抗的方案
• 有肾外表现的患者，有条件推荐含贝利木单抗的三联免疫抑制疗法，优于含CNI的方案
• 有条件推荐目标霉酚酸酯（MMF）剂量为2-3 g/d（或等效剂量）
• 接受基于CYC方案的患者，有条件推荐ELNT低剂量CYC方案优于高剂量每月静脉脉冲方案；强烈推荐ELNT低剂量CYC方案优于每日口服CYC方案
• 接受三联免疫抑制治疗并实现完全肾缓解的患者，有条件推荐继续相同的免疫抑制方案
• 接受三联免疫抑制治疗并实现部分肾缓解的患者，有条件推荐根据包括缓解轨迹在内的临床因素个体化治疗
• 接受双联免疫抑制治疗（糖皮质激素加CYC或MPAA）并实现完全肾缓解的患者，有条件推荐继续使用MPAA治疗，优于硫唑嘌呤（AZA）
• 接受双联免疫抑制治疗（糖皮质激素加CYC或MPAA）并实现部分肾缓解的患者，有条件推荐升级为三联免疫抑制方案
• 未用羟氯喹（HCQ）者推荐使用
• 蛋白尿升高者推荐加用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAAS-I）
• 新发病或复发者推荐静脉脉冲糖皮质激素后口服
• 完全肾反应者免疫抑制治疗至少3-5年
• 活动期推荐三联免疫抑制方案
  • 蛋白尿≥3g/g者推荐含钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）方案
  • 有中重度肾外表现者推荐含贝利木单抗方案
  • 用霉酚酸类似物（MPAA）者推荐目标剂量2-3g/d
  • 用环磷酰胺（CYC）者推荐欧洲狼疮性肾炎试验（ELNT）低剂量方案
• 治疗反应不同的处理
  • 完全肾反应者继续原方案
  • 部分肾反应者个体化治疗或升级治疗
  • 双重免疫抑制治疗后完全肾反应者继续用MPAA
  • 双重免疫抑制治疗后部分肾反应者升级为三联治疗
• 有条件地推荐三联免疫抑制方案，包括脉冲静脉注射糖皮质激素（250-1000 mg甲基泼尼松龙，每日1-3天），随后口服糖皮质激素（≤0.5 mg/kg/d，最大40 mg/d）逐渐减量，加用以下组合之一：
  • 霉酚酸类似物（MPAA）加贝利木单抗
  • MPAA加钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）
  • 欧洲狼疮性肾炎试验（ELNT）低剂量环磷酰胺（CYC）加贝利木单抗（CYC疗程结束后用MPAA替代）。
• 有条件地推荐MPAA方案优于CYC方案。
• 蛋白尿≥3 g/g的患者，有条件地推荐含MPAA加CNI的三联免疫抑制方案优于含贝利木单抗的方案。
• 有肾外表现的患者，有条件地推荐含贝利木单抗的三联免疫抑制治疗优于含CNI的方案。
• 有条件地推荐目标MMF剂量为2-3 g/d（或等效剂量）。
• 接受CYC方案的患者，有条件地推荐ELNT低剂量CYC方案优于高剂量每月脉冲静脉方案，强烈推荐ELNT低剂量CYC方案优于每日口服CYC方案。
• 接受三联免疫抑制治疗并达到完全肾反应的患者，有条件地推荐继续相同的免疫抑制方案。
• 接受三联免疫抑制治疗并达到部分肾反应的患者，有条件地推荐根据临床因素个体化治疗。
• 接受双联免疫抑制治疗（糖皮质激素加CYC或MPAA）并达到完全肾反应的患者，有条件地推荐继续使用MPAA而非硫唑嘌呤（AZA）。
• 接受双联免疫抑制治疗并达到部分肾反应的患者，有条件地推荐升级为三联免疫抑制方案。
• Ⅲ/Ⅳ或Ⅴ型LN
  • 羟氯喹：未使用者，强烈推荐起始并持续使用
  • RAAS-I：有蛋白尿者，条件性推荐加用
  • 糖皮质激素：新发病或复发者，条件性推荐静脉冲击后口服并逐渐减量
  • 免疫抑制治疗：完成治疗达完全缓解者，条件性推荐继续原方案；部分缓解者，依情况调整
• Ⅲ/Ⅳ型LN（±Ⅴ）
  • 三联免疫抑制方案：新发病或复发者，条件性推荐
  • 特殊情况方案选择：依蛋白尿、肾功能、肾活检结果等选方案
  • 药物剂量调整：依患者情况调整MPAA剂量
  • 治疗反应处理：完全缓解和部分缓解者，依情况处理

单纯V类LN/Ⅴ型LN

• 蛋白尿≥1 g/g的患者，有条件推荐三联免疫抑制方案：静脉注射脉冲糖皮质激素（250-1000 mg甲基泼尼松龙，每日1-3天），随后口服糖皮质激素（≤0.5 mg/kg/d，最大剂量40 mg/d）逐渐减量，加MPAA加CNI（优于MPAA加贝利木单抗或CYC加贝利木单抗）
• 蛋白尿<1 g/g的患者，有条件推荐用糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗（MPAA、AZA或CNI），优于不使用糖皮质激素或其他免疫抑制治疗
• 蛋白尿≥1g/g者推荐三联免疫抑制方案
• 蛋白尿<1g/g者推荐糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗
• 蛋白尿≥1 g/g的患者，有条件地推荐使用含MPAA加CNI的三联免疫抑制方案（优于MPAA加贝利木单抗或CYC加贝利木单抗）。
• 蛋白尿<1 g/g的患者，有条件地推荐使用糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗（MPAA、AZA或CNI）优于不使用糖皮质激素或其他免疫抑制治疗。
• Ⅴ型LN
  • 蛋白尿≥1 g/g：条件性推荐三联免疫抑制方案
  • 蛋白尿<1 g/g：条件性推荐糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗

无反应或难治性LN治疗/治疗反应不佳或难治性LN的处理/治疗反应不佳的处理

• GPS：评估药物剂量和患者依从性是评估LN治疗反应不足或难治性的重要第一步
• 任何类型LN未达到部分肾缓解的患者，有条件推荐升级治疗：初始双联治疗升级为三联治疗；初始三联治疗改为替代三联治疗或考虑加用抗CD20药物作为第二种免疫抑制剂
• 任何类型LN对至少两种不同的6个月疗程的适当治疗均无部分肾缓解的难治性患者，有条件推荐升级为更强化的治疗方案，包括加用抗CD20药物、三种非糖皮质激素免疫抑制剂联合治疗（即MPAA、贝利木单抗和CNI）或转诊进行研究性治疗
• 评估药物剂量和患者依从性
• 疗效不足：条件性推荐升级治疗
• 难治性疾病：条件性推荐强化治疗
• 任何LN类别无反应（即6-12个月未达到至少部分肾反应）的患者，有条件地推荐升级治疗：
  • 初始双联治疗升级为三联治疗
  • 初始三联治疗改为替代三联治疗或考虑加用抗CD20药物作为第二种免疫抑制剂。
• 任何LN类别难治性疾病（即两种标准治疗疗程失败）的患者，有条件地推荐升级为更强化的治疗方案，包括加用抗CD20药物、三种非糖皮质激素免疫抑制剂联合治疗或转诊进行研究性治疗。
• 评估药物剂量和依从性
• 疗效不足：条件性推荐升级治疗
• 难治性疾病：条件性推荐强化治疗

其他狼疮性肾病

• GPS：应仔细排除SLE患者肾功能障碍的其他病因，包括非炎症性病因，如高血压、糖尿病和药物性肾病
• 血栓性微血管病（TMA）
  • 准确诊断，常需血液科会诊
  • 有抗凝、血浆置换或C5抑制剂治疗报道
• Ⅱ型LN
  • 通常用RAAS-I治疗
  • 蛋白尿增加时考虑重复活检
• 狼疮性足细胞病
  • 糖皮质激素和其他免疫抑制剂治疗常见
  • 与肾科医生协作管理
• 应仔细排除SLE患者肾功能障碍的其他病因，包括非炎症性病因，如高血压、糖尿病和药物性肾病。
• 排除其他病因
• 少见表现：TMA、Ⅱ型LN、狼疮足细胞病，未正式投票，参考其他指南

辅助/非免疫治疗/辅助及非免疫治疗

• GPS：除适当的免疫抑制治疗外，应启动辅助和非免疫治疗及措施，以改善整体肾脏健康
• GPS：对儿童期发病的SLE（cSLE）和LN患儿，应将糖皮质激素方案调整为适合儿科的剂量
• GPS：监测cSLE和LN患儿的青春期延迟和生长速度下降情况，必要时转诊至儿科内分泌科
• GPS：对cSLE患儿，应进行从儿科到成人风湿科护理的结构化、有计划的过渡
• GPS：对老年LN患者，应定期评估药物数量、类型和剂量
• 加用辅助和非免疫治疗改善肾脏健康
• 儿童患者：用儿童合适剂量，监测生长发育，做好过渡
• 老年人定期评估药物
• 除适当的免疫抑制治疗外，应启动辅助和非免疫治疗以改善整体肾脏健康。
• 辅助治疗：加用非免疫治疗改善肾脏健康
• 儿童患者：用儿童合适剂量，监测生长发育，做好过渡
• 老年患者：定期评估药物

推荐治疗方案

• 三联疗法
  • 糖皮质激素加两种免疫抑制药物
  • MPAA 方案优于 CYC 方案
• 低剂量糖皮质激素方案
  • 初始静脉冲击后
  • 治疗 6 个月时泼尼松目标 ≤5mg/天

治疗选择说明

• 建议为条件性，需医患讨论
• 未指定特定 CNI
  • 缺乏比较有效性和安全性研究
  • 可及性影响选择
• 持续监测重要
  • 长期肾毒性是 CNI 重要问题

监测LN活动/狼疮性肾炎活动的监测

• 未达到完全肾缓解的SLE和LN患者，强烈建议至少每3个月量化蛋白尿
• 已知肾炎且持续临床肾缓解的SLE患者，强烈建议每3-6个月量化蛋白尿
• GPS：每次门诊就诊时测量LN患者的血清补体和抗双链DNA抗体（但频率不超过每月一次）
• 未达完全肾反应者至少每3个月定量蛋白尿
• 持续临床肾缓解者每3-6个月定量蛋白尿
• 每次门诊测量血清补体和抗双链DNA抗体
• 未达到完全肾反应的SLE和LN患者，强烈推荐至少每3个月量化蛋白尿。
• 已知肾炎且持续临床肾缓解的SLE患者，强烈推荐每3-6个月量化蛋白尿。
• 建议每次门诊就诊时测量血清补体和抗双链DNA抗体（但不超过每月一次）。
• 蛋白尿评估：随机尿蛋白/肌酐比常用，异常时24小时尿蛋白定量
• 监测频率：未达CRR者，至少每3个月定量；持续缓解者，每3-6个月定量

肾脏替代治疗

• GPS：启动透析的类型和时机以及肾移植的决策需要与肾科密切协作
• LN和ESKD患者，强烈推荐肾移植优于透析
• LN患者肾功能进行性丧失且接近ESKD（定义为估算肾小球滤过率[eGFR]为15 ml/min/1.73㎡），有条件推荐预防性肾移植优于透析/不进行预防性肾移植
• LN和ESKD患者，有条件推荐在无其他主要器官受累的情况下，无需完全临床或血清学缓解即可进行肾移植
• 正在透析或肾移植后的LN患者，强烈推荐定期随访风湿科
• 与肾科密切合作决定透析和移植
• 推荐建议
  • 肾移植：ESKD患者，强烈推荐；接近ESKD者，条件性推荐；无其他主要器官受累，条件性推荐不要求完全缓解
  • 随访：透析或移植后，强烈推荐定期风湿科随访
• 透析启动、类型和肾移植时机的决策需与肾病科密切合作。
• LN和ESKD患者，强烈推荐肾移植优于透析。
• LN患者肾功能进行性丧失且接近ESKD（eGFR为15 ml/min/1.73㎡），有条件地推荐预防性肾移植优于透析/不进行预防性肾移植。
• LN和ESKD患者，有条件地推荐在无其他主要器官受累的情况下进行肾移植，无需完全临床或血清学缓解。
• LN患者目前正在透析或肾移植后，强烈推荐定期随访风湿病科。
• 决策协作：与肾病科协作
• 推荐建议
  • 肾移植：ESKD患者，强烈推荐；接近ESKD者，条件性推荐；无其他主要器官受累，条件性推荐不要求完全缓解
  • 随访：透析或移植后，强烈推荐定期风湿科随访

适用人群

• 成人和儿童狼疮性肾炎患者
• 考虑儿童特定数据
  • 儿童 SLE 中 LN 影响大
  • 提出与其他儿科方案不同的皮质类固醇方案

患者决策相关

• 共同决策是动态过程
  • 受患者价值观、病程等因素影响
• 患者强调要点
  • 医生应认识药物负担
  • 讨论所有药物选择
  • 密切监测，以保护肾功能等为目标

研究方向

• 确定文献差距
  • 为未来研究议程确定重要领域
• 新药物研究
  • 如奥滨尤妥珠单抗
  • 可能带来更有针对性和有效的治疗策略